"Pandemie"- Impfstoffe: Das Arznei-Telegramm (a-t) bleibt kritisch

17.01.2010: Aus gegebenem Anlass hier noch einmal die Informationen zum wissenschaftlichen Sachstand über die derzeit auf dem Markt befindlichen H1N1-"Pandemie"-Impfstoffe und deren Risiken sowie eine Stellungnahme zum Wissensstand über die Gefährlichkeit von Squalen als Zusatzstoff bei Impfungen - hier als Originalzitate wie ich sie als "ARZNEI-TELEGRAMME" erhalten habe, dessen Abonnement ich allen an Pharma-Fragen Interessierten sehr ans Herz legen möchte.
Swine FluH1N1, Impfung, Vaccination, Adjuvantien, Squalen, Safety, Tamiflu

Da ich keine eigene Forschung zur Bewertung von Arzneimitteln betreibe, verlasse ich mich hier unter anderem auf Meta-Analysen und Zusammenfassungen des mir als unabhängig, kritisch und sehr sachkundig bekannten Arznei-Telegramms (a-t).

Zur Schweinegrippe-Impfung gab es drei Blitz-Telegramme. Ausserdem je eines zu Squalen und ein neues zu Tamiflu:

Ich bedanke mich beim Team des a-t für die Erlaubnis, die Texte der wichtigsten Veröffentlichungen, die dort zum Thema seit August 2009 erschienen sind, hier wiedergeben zu dürfen.

Homepage: http://www.arznei-telegramm.de

blitz-a-t 25. August 2009

Eine pdf-Version dieses blitz-a-t finden Sie unter folgendem Link: www.arznei-telegramm.de/blitz-pdf/b090825.pdf

SCHWEINEGRIPPE: ALLES IM GRIFF?

Bereits wenige Tage, nachdem die ersten Erkrankungen an Schweinegrippe in Mexiko diagnostiziert wurden, bezeichnet der Berater der britischen Regierung Sir Roy ANDERSON die Viruserkrankung als Pandemie. Gleichzeitig betont er, dass zur Behandlung "zwei effektive antivirale Mittel" zur Verfügung stehen (1). Was er nicht mitteilt, ist, dass er jährlich umgerechnet 136.000 Euro als Lobbyist von GlaxoSmithKline bezieht (2) – dem Produzenten des Neuraminidasehemmers Zanamivir (RELENZA) und des Pandemie-Impfstoffes PANDEMRIX (3). Am 11. Juni 2009 – 45 Tage nach Bekanntwerden der ersten Infektionen – erklärt die Weltgesundheitsorganisation (WHO) die Schweinegrippe zur Pandemie. Sie wird inzwischen auch als Mexikanische oder neue Grippe beziehungsweise als pandemische (H1N1) 2009 Influenza oder A(H1N1)v bezeichnet.

In Deutschland sollen bislang rund 15.000 Menschen erkrankt (gewesen) sein. Die Dunkelziffer dürfte erheblich sein. 80% der Infektionen werden im Ausland erworben. Die Schweinegrippe verläuft hierzulande in der Regel milde und unkompliziert. Bislang sind in Deutschland keine Todesfälle erfasst. Dies steht im Kontrast zur "normalen" saisonalen Virusgrippe, der jährlich tausende Tote zugeschrieben werden – allerdings auf einer Datenbasis, deren Validität nicht nachvollziehbar ist (a-t 2008; 39: 101-2). Während bei einer saisonalen Grippe vor allem Ältere gefährdet sind, erkranken nach Daten aus dem Ausland an Schweinegrippe überwiegend unter 25-Jährige. Schwere und tödliche Folgen betreffen nach Angaben der WHO vor allem 30- bis 50-Jährige (4).

Droht eine Pandemie, stehen Behörden in der Pflicht, Vorbereitungen für den Ernstfall zu treffen. Dabei müssen sie auch sehr ungünstige Entwicklungen einkalkulieren. Gegebenenfalls ist dafür zu sorgen, dass Impfstoffe und ausreichend Arzneimittel zur Verfügung stehen. So weit – so gut. Die Fürsorgepflicht zum Schutz der Bürger schließt aber auch ein, dass Behörden sorgfältig gut wirksame und optimal verträgliche Impfstoffe und Arzneimittel auswählen und die Bevölkerung ausgewogen über die tatsächlich zu erwartende Gefährdung durch die Pandemie informieren. Wenn das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) für den Herbst schwere Krankheitsfälle und Todesopfer (5) prognostiziert, schürt dies in erster Linie Ängste. Panikgefühl verursachen auch die alarmierenden Schlagzeilen, die seit Wochen in den Medien dominieren. "Wie die Schweinegrippe im Winter wüten kann, zeigte sich in Argentinien", weiß beispielsweise Die Zeit (6).

Auf der anderen Seite erwecken Politiker und Behörden den Eindruck, dass sie alles im Griff haben und Deutschland gut vorbereitet sei – nach den Vorerfahrungen mit der Vogelgrippe, den erarbeiteten Pandemieplänen, der Zulassung von Pandemie-Musterimpfstoffen, der Einlagerung von Neuraminidasehemmern und Bestellung des Pandemie-Impfstoffes.

"Es wäre unlogisch, nicht gegen H1N1 zu impfen", erläutert der Präsident des PEI die Strategie (8). Die ersten 50 Millionen Dosierungen wird beim gegenwärtigen Kenntisstand GlaxoSmithKline liefern. Dieser Pandemie-Impfstoff beruht auf der Musterzulassung der Vogelgrippevakzine PANDEMRIX (3). Der monovalente inaktivierte Spaltvirusimpfstoff, bei dem das Vogelvirusantigen gegen Schweinevirusantigen ausgetauscht wird, wird auf Hühnereiern gezogen und enthält lediglich 3,75 µg Antigen statt 45 µg in den trivalenten saisonalen Grippeimpfstoffen (3 x 15 µg). Ermöglicht wird die geringe Antigenmenge durch das Adjuvans AS03, eine Wirkverstärkermischung aus Squalen, Polysorbat und Vitamin E, die noch nie zuvor in einem handelsüblichen Impfstoff verwendet worden ist (9). Solche Adjuvanzien verstärken aber nicht nur die Immunogenität, sondern gegebenenfalls auch unerwünschte überschießende Immunreaktionen. Dies betrifft Lokalreaktionen wie Schwellung und Schmerzen an der Injektionsstelle und systemische Effekte wie Kopfschmerzen, Fieber, Schüttelfrost u.a. Nicht auszuschließen ist, dass das Adjuvanziengemisch auch die Wahrscheinlichkeit und Häufigkeit seltener bedrohlicher Schadwirkungen einschließlich Guillain-Barré-Syndrom erhöht.

Wie unkalkulierbar Hilfsstoffe die Verträglichkeit von Impfstoffen beeinflussen können, zeigt das Beispiel des FSME-Impfstoffs TICOVAC. Diese als besonders gut verträglich eingeführte Vakzine musste 2001 nur 14 Monate nach Markteinführung wegen häufiger und schwerer Schadwirkungen aus dem Handel gezogen werden. Der einzige Unterschied zum Vorläuferimpfstoff bestand darin, dass die Hilfsstoffe Albumin und ein Quecksilberkonservans aus der Rezeptur gestrichen worden waren (a-t 2001; 32: 41-3).

Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA verzichtet bislang auf Wirkverstärker und setzt auch bei der Pandemie-Impfung auf das bewährte konventionelle Produktionsverfahren (10). Für dieses gibt es jahrzehntelange Erfahrungen: Die jährlich mit wechselnden Antigenen produzierte Vakzine gegen saisonale Grippe dürfte der am häufigsten verwendete Impfstoff sein. Die Fokussierung auf neuartige Impfstoffe mit Wirkverstärkern schafft hingegen Probleme:

Der Erfahrungshintergrund für die in Pandemie-Impfstoffen verwendeten angebotenen Wirkverstärker ist gering. Jede Firma setzt auf eigene (patentierte) Mischungen. Die antigensparende Technologie ist jedoch – wie das Beispiel USA zeigt – nicht zwangsläufig erforderlich, um die Produktion zu beschleunigen. Da die Pandemie-Vakzinen nur ein Antigen enthalten, wird für die Produktion ohnehin nur ein Drittel der für konventionelle Grippeimpfstoffe erforderlichen Antigenmenge benötigt.

Der Übergang von der klinischen Prüfung in die allgemeine Anwendung ist eine besonders sensible Phase des Arzneimittelgebrauchs. Kommt es bei schlagartig breiter Anwendung zu unerwarteten Nebenwirkungen, können sehr viele Menschen betroffen sein, bevor gegengesteuert werden kann. Dass der Pandemie-Impfstoff nach knapper Testung sofort an 25 Millionen Bundesbürger verimpft werden soll, erachten wir daher als bedenklichen Großversuch.

Die adjuvantierte Pandemie-Vakzine soll zweimal verimpft werden. Dass dies tatsächlich erforderlich ist, erscheint fraglich. Zusätzlich müsste ein drittes Mal geimpft werden – gegen die saisonale Grippe. Ob dieses Impfschema von den Deutschen akzeptiert wird, bleibt offen. Die FDA hingegen lässt erst die produzierte Vakzine testen, um dann über die Dosis und das Dosisregime (ein- oder zweimal) zu entscheiden (10,11).

Schwangere sollen nach Erfahrungen aus den USA mit dem neuen Grippeerreger im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ein geschätzt vierfach erhöhtes und mit Dauer der Schwangerschaft zunehmendes Risiko haben, wegen Komplikationen in die Klinik eingewiesen zu werden (13). Diese Hochrechnungen beruhen auf geringen Ereigniszahlen (11 Klinikeinweisungen Schwangerer, 6 Frauen sind gestorben). Die WHO empfiehlt jedoch, Schwangere zu impfen. In den USA können diese getrost die dortige adjuvansfreie Pandemie-Vakzine erhalten, die auch bei Schwangeren getestet wird (11). Anders in Deutschland. Hier fehlen Erfahrungen zur Sicherheit der adjuvantierten Vakzine. Nach Auskunft der Pressesprecherin des PEI ließe sich eine Testung mit wirkverstärkter Vakzine bei Ethikkommissonen nicht durchsetzen (9). In Deutschland wird Schwangeren – wie auch den übrigen Bürgern – ein sicherer konventionell produzierter Pandemie-Impfstoff vorenthalten. Die Empfehlung der hiesigen Pandemie-Vakzine für Schwangere widerspricht nach unserer Bewertung den Prinzipien des vorbeugenden Verbraucherschutzes.

Adjuvantierte Vakzinen sollen "nicht nur gegen den im Impfstoff enthaltenen Virusstamm, sondern auch gegen Varianten dieses Stammes" wirken (7). Klinische Belege hierfür fehlen. Kommt es tatsächlich zu relevanten Veränderungen des Virus, ist nicht mit einem Nutzen der Impfung zu rechnen.

Der Pandemie-Impfstoff enthält Thiomersal. Das Quecksilber-haltige Konservans soll Lager- und Logistikkosten verringern (12), ist aber heutzutage weitgehend aus Impfstoffen verbannt.

Die Großbestellung wurde nicht an Qualitätskriterien geknüpft, die die Sicherheit und Wirksamkeit der Impfstoffe gewährleisten. In der kurzen Erprobungsphase wird lediglich das Surrogatkriterium Antikörpertiter bestimmt. Leider wurde bei Bestellung keine Studie zur Bedingung gemacht, in der der Einfluss der Pandemie-Impfung systematisch auf patientenrelevante Endpunkte geprüft wird, also beispielsweise auf die Häufigkeit von Asthmaanfällen, Pneumonien oder Tod im Vergleich zur Nichtimpfung. Zumindest bei späteren Pandemien hätte man dann eine bessere Basis für Entscheidungen über Prophylaxestrategien. Obwohl Hersteller schon im Vorfeld erhebliche öffentliche Gelder für die wissenschaftliche "Weiterentwicklung von Pandemie-Impfstoffen" (damals Vogelgrippe) erhielten (14), ließen sich Bundesgesundheitsministerium und Gesundheitsministerkonferenz unter Druck setzen. GSK mahnte höflich, aber eindeutig: "Angesichts der weltweit großen Nachfrage … bitten wir Sie … uns die vertraglich fixierten Bestellungen der Bundesländer unverzüglich … verbindlich zu bestätigen." (15)

Die geplante Impfaktion in Deutschland soll etwa eine Milliarde Euro verschlingen – zu viel Geld für einen zweifelhaften Impfstoff. Erwartungen, dass der geringere Antigengehalt im Vergleich zur konventionellen Produktion zu deutlich niedrigeren Preisen führt, werden enttäuscht. Der jetzt festgesetzte Preis von 18 Euro pro Doppelimpfung (zuzüglich zweimal 5 Euro für das Impfen, Versichertenpauschale 28 Euro) liegt sogar über dem Preis der saisonalen Impfung: Diese kostet pro Immunisierung auf der Basis der Herstellerabgabepreise etwa 14 Euro bei Verwendung einer OP zu 10 Fertigspritzen. Dabei ist der Großauftrag für den Anbieter äußerst kostensparend: Geliefert werden lediglich Injektionsflaschen für die Mehrfachentnahme. Auch entfallen die sonst üblichen Kosten für Verkaufsförderung. Üblicherweise geben Großkonzerne etwa ein Viertel ihres Umsatzes für Ausgaben im Bereich Marketing und Werbung aus (16).

Trotz der Größe des Auftrages sind die damit verbundenen Konditionen nicht öffentlich zugänglich. Wie bei den Rabattverträgen (a-t 2008; 39: 1-3) ist an die Möglichkeit von Interessenkonflikten der Personen zu denken, die die Bedingungen aushandeln.

Derzeit sind die Neuraminidasehemmer Oseltamivir (TAMIFLU) und Zanamivir (RELENZA) die einzigen Mittel, die zur Prophylaxe und Therapie der Schweinegrippe tatsächlich verfügbar sind. Systematische Erfahrungen zur Wirksamkeit bei der neuen Grippe fehlen jedoch. Ein relevanter Nutzen dürfte nach den Erfahrungen bei saisonaler Grippe eher unwahrscheinlich sein. Bei Erwachsenen kann Oseltamivir Infektionen mit saisonaler Grippe im Median um etwa einen Tag verkürzen, ohne dass ein relevanter Einfluss auf schwerwiegende Komplikationen und Tod durch Influenza nachgewiesen ist (a-t 2005; 36: 62-3) (17). Für Schwangere scheint nach Auswertung der begrenzten Daten zumindest kein größeres Schädigungspotenzial (Teratogenität) von Oseltamivir erkennbar zu sein (18). Nach einer aktuellen Metaanalyse verringern Neuraminidasehemmer auch bei Kindern lediglich die Krankheitsdauer der saisonalen Grippe um etwa einen Tag (im Median 0,5 bis 1,5 Tage) – ebenfalls ohne Beleg für einen relevanten Einfluss auf Komplikationen einschließlich Asthmaanfälle und bakterielle Infektionen (19). Kinder vertragen Oseltamivir zudem schlecht. Sehr häufig sind Magen-Darm-Störungen sowie neuropsychiatrische Störwirkungen wie Albträume, Konzentrationsstörungen sowie Müdigkeit oder Schlafstörungen (20,21). Unkalkulierbare Risiken einschließlich selbstgefährdender Verhaltensstörungen stehen der Anwendung von Oseltamivir bei Kindern und Jugendlichen entgegen (a-t 2007; 38: 40).

Mit zunehmendem Gebrauch von Oseltamivir steigt das Risiko von Resistenzen: Innerhalb weniger Monate entwickelte sich in den USA eine nahezu vollständige Resistenz der dort derzeit kursierenden saisonalen A-H1N1-Viren, die auch in Deutschland an Verbreitung gewonnen haben (a-t 2009; 40: 21). Im vergangenen Jahr haben sich 19% der A-H1N1-Viren in Europa als Oseltamivir-resistent erwiesen (22). Resistenzentwicklung gegen Oseltamivir ist inzwischen auch bei der Therapie der Schweinegrippe in Europa, Asien und den USA beschrieben (22,23). Resistente Stämme bleiben in der Regel gegen Zanamivir empfindlich. Das ältere antivirale Mittel Amantadin (Generika) ist gegen die Schweinegrippe wirkungslos (24).

Die so genannte Schweinegrippe verläuft in Deutschland nach wie vor in aller Regel klinisch milde.

Behörden und Arzneimittelhersteller erwecken den unzutreffenden Eindruck, dass eine Pandemie mit den eingelagerten Neuraminidasehemmern und vorgesehenen Impfungen unter Kontrolle zu bringen ist, selbst wenn das Virus aggressiver würde.

Der in Deutschland vorgesehene Pandemie-Impfstoff der Firma GlaxoSmithKline, mit dem im ersten Schritt 25 Millionen Bürger geimpft werden sollen, enthält ein Wirkverstärkergemisch, das zuvor nicht in Impfstoffen verwendet wurde. Solche adjuvantierten Vakzinen werden schlechter vertragen als konventionelle. Das Risiko seltener schwerer Schadwirkungen ist nicht hinreichend abgeklärt.

Die amerikanische Arzneimittelbehörde FDA ist vorsichtiger: In den USA werden Pandemie-Impfstoffe in bewährter Technologie ohne Wirkverstärker hergestellt.

Konventionell produzierte Pandemie-Impfstoffe wird es in Deutschland nicht geben – auch nicht für Schwangere, für die jegliche Erfahrungen mit der adjuvantierten Vakzine fehlen und die laut offizieller Empfehlung dennoch geimpft werden sollen.

Die Impfaktion mit dem unzureichend erprobten Impstoff soll rund eine Milliarde Euro kosten – eine potenziell gefährliche Verschwendung von Ressourcen.

Angesichts des insgesamt milden Verlaufs der Schweinegrippe raten wir von der vorgesehenen Massenimpfung mit dem unzureichend erprobten adjuvantierten Impfstoff ab.

1 BBC Radio 4 Today, 1. Mai 2009; news.bbc.co.uk/today/hi/today/newsid_8028000/8028295.stm

2 DERBYSHIRE, D.: MailOnline vom 27. Juli 2009; www.dailymail.co.uk/news/article-1202389/Government-virus-expert-paid-116k-swine-flu-vaccine-manufacturers.html

3 EMEA: Europ. Beurteilungsbericht (EPAR) PANDEMRIX, Stand 18. Aug. 2009; www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/pandemrix/ pandemrix.htm

4 WHO: Pressemitteilung vom 11. Juni 2009; www.who.int/mediacentre/news/statements/2009/h1n1_pandemic_phase6_20090611/en/index.html

6 Die Zeit vom 13. August 2009

5 Zitiert nach Berliner Zeitung vom 7. August 2009

7 Paul-Ehrlich-Institut, Fragen und Antworten zu Impfstoffen gegen das pandemische (H1N1) 2009-Virus (Schweinegrippe), Stand 22. Juli 2009

8 Ärzte Zeitung vom 10. August 2009

9 STÖCKER, S. (Paul-Ehrlich-Institut), persönl. Mitteilung vom 25. Aug. 2009

10 Scrip 2009; Nr. 3456: 22

11 Centers for Disease Control: Press Briefing Transcripts, 21. Aug. 2009; www.cdc.gov/media/transcripts/2009/t090821.htm

12 Focus vom 24. Aug. 2009

13 JAMIESON, D.J. et al.: Lancet 2009; 374: 451-8

14 Schutzkommission beim Bundesminister. des Inneren: Zwischenbericht vom 25. Sept. 2006, Schutz der Bevölkerung vor neu auftretenden Influenza-Viren

15 apotheke adhoc: Hersteller setzte Länder unter Druck, 20. Aug. 2009

16 Europäische Kommission: Zusammenfassung des Berichts über die Untersuchung des Arzneimittelsektors, 16. Juli 2008; ec.europa.eu/ competition/sectors/pharmaceuticals/inquiry/communication_de.pdf

17 BURCH, J. et al.: Lancet Infect. Dis. 2009; 374, publiziert online, 8. Aug. 2009

DOI:10.1016/S1473-3099(09)70199-9

18 TANAKA, T. et al.: Can. Med. Ass. J. 2009; 181: 55-8

19 SHUN-SHIN, M. et al.: BMJ 2009; 339: b3127, published online

DOI:10.1136/bmj.b3172

20 KITCHING, A. et al.: Eurosurveillance 2009; 14 (30), 4 Seiten

21 LLENSTEN, A. et al.: Eurosurveillance 2009; 14 (30), 4 Seiten

22 Scrip 2009; Nr. 2453: 26

23 MMWR 2009; 58 (32): 893-6

24 Deutsche Gesellschaft für Pädiatrische Infektiologie: Empfehlungen zur Therapie und Prophylaxe der Infektion mit dem Neuen Influenza A/H1N1-Virus bei Kindern und Jugendlichen, 14. Mai 2009

blitz-a-t 25. September 2009

IMPFUNG GEGEN SCHWEINEGRIPPE: ALLES IM GRIFF? (II)

FEHLEINSCHÄTZUNGEN, HAFTUNGSFREISTELLUNG UND VIEL GELD

In den USA sind seit Mitte September vier Impfstoffe gegen Schweinegrippe zugelassen: Vakzinen der Firmen CSL, MedImmune, Novartis Vaccines und Sanofi-Pasteur. Alle vier Impfstoffe werden mit identischem und bei den saisonalen Vakzinen bewährtem Herstellungsverfahren auf Hühnereibasis produziert und enthalten keine Wirkverstärker (1).

In Europa und in Deutschland ist die Situation hingegen sehr unübersichtlich: Vier Vakzinen haben Musterzulassungen auf der Basis von Vogelvirusantigenen, drei davon werden in Hühnereiern angezüchtet und enthalten unterschiedliche (patentierte) Wirkverstärker. Der vierte, ohne Adjuvans, soll auf Verozellen (Nierenzellen von Grünen Meerkatzen) angezüchtet werden. Zudem steht ein Impfstoff zur Zulassung an, der auf permanenten (unsterblichen) tumorigenen Zelllinien (MDCK-Zellen) vermehrt wird. Zulassungsstudien laufen derzeit. Die Bedenken gegen diese Produktionsmethode haben wir in a-t 2007; 38: 111-2 am Beispiel des 2007 zugelassenen saisonalen Grippeimpfstoffs OPTAFLU formuliert, der im Übrigen bis heute in Deutschland nicht im Handel ist.

Am heutigen Freitag teilt die europäische Behörde EMEA mit, dass sie die Zulassung der beiden adjuvantierten Schweinegrippeimpfstoffe PANDEMRIX (GlaxoSmithKline (GSK), Wirkverstärker AS03) und FOCETRIA (Novartis, Wirkverstärker MF59) empfiehlt (2). Aufgrund der unterschiedlichen Herstellungsverfahren und der verschiedenen Wirkverstärkersysteme gehen wir davon aus, dass jede einzelne Impfstoffvariante gesondert auf Nutzen und Schaden geprüft werden muss. Angesichts der Produktvielfalt in Europa - man könnte auch sagen, des Produktchaos - erscheinen Äußerungen aus dem Paul-Ehrlich-Institut, wonach Europa bei Pandemie-Impfstoffen die Nase vorn habe - "Die USA haben da noch kein klar definiertes Konzept" (3) - als grobe Fehleinschätzung. Auch wurden die Impfstoffe in den USA zwei Wochen früher zugelassen als in Europa, sodass der behauptete Vorteil der Musterzulassungen, im Falle einer Pandemie Impfstoffe rascher zur Verfügung stellen zu können, ad absurdum geführt worden ist.

Als Fehleinschätzung dürfte sich auch das bisherige Credo erweisen, dass generell zweimal gegen Schweinegrippe geimpft werden muss, eine Vorschrift ohne hinreichenden Beleg (blitz-a-t vom 25. Aug. 2009). Mitte September beeilte sich GSK (Großbritannien), per Pressemitteilung mitzuteilen, dass nach vorläufigen Ergebnissen einer Studie mit 130 gesunden Freiwilligen zwischen 18 und 60 Jahren drei Wochen nach nur einer Impfung mit adjuvantiertem Impfstoff mehr als 98% der Probanden die erforderlichen Antikörpertiter haben (4). Die Mitteilung von GSK irritiert, da die Prüfung mit einer Vakzine erfolgte, die 40% höher dosiert ist als die für die Massenimpfung in Deutschland vorgesehene PANDEMRIX-Vakzine (5,25 µg Antigen statt 3,75 µg). GSK begründet dies auf Anfrage mit dem Fehlen der "finalen standardisierten Testreagenzien" bei Studienbeginn (5). Die Eile, mit der GSK halbfertige Testergebnisse verbreitet, mag darin begründet sein, dass kurz zuvor klinische Ergebnisse mit Produkten der Firmen Novartis und CSL veröffentlicht wurden. Demnach wird bei Erwachsenen zwischen 18 und 50 Jahren durch einen mit MF59-wirkverstärkten Impfstoff (FOCETRIA, 7,5 µg Antigen) innerhalb von drei Wochen eine Serokonversion bei 76% erreicht (6) und nach einer australischen Studie mit 18- bis 64-Jährigen durch einen Impfstoff ohne Wirkverstärker (15 µg Antigen) nach drei Wochen bei 97% (7). Die heute von der EMEA ausgesprochene Zulassungsempfehlung gilt aber nach wie vor für die zweimalige Impfung. Die Behörde will die laufenden klinischen Studien "in den kommenden Monaten" beobachten und "möglicherweise die Empfehlung aktualisieren" (2). Zur Erinnerung: Die Impfkampagne soll in den nächsten Wochen starten.

Hierzulande wird der Schweinegrippeimpfstoff PANDEMRIX (GSK) verimpft. Dieser enthält den Wirkverstärker AS03, der bislang in keinem handelsüblichen Impfstoff verwendet wurde. Die Großbestellung von 50 Millionen Dosierungen geht auf einen Ende 2007 zwischen GSK, dem Bundesministerium für Gesundheit und den Bundesländern geschlossenen Vertrag zur Bereitstellung eines Pandemie-Impfstoffs zurück. Die Vertragspartner verpflichten sich darin zur Geheimhaltung. Dies verwundert nicht, da der Vertrag, der der Redaktion vorliegt, brisante Details enthält:

2007 wurden die Kosten des Pandemie-Impfstoffes pro Dosis mit 7 Euro zuzüglich Mehrwertsteuer angegeben (inzwischen auf 9 Euro pro Dosis erhöht), wobei 1 Euro auf das in Deutschland produzierte Antigen entfällt und 6 Euro dem aus Belgien stammenden Adjuvans zugerechnet werden. Im Klartext bedeutet dies, dass Wirkverstärker-Impfstoffe nicht nur - wie in a-t 2009; 40: 77-80 beschrieben - die Verträglichkeit der Vakzinen deutlich verschlechtern und möglicherweise auch das Risiko verstärkter beziehungsweise häufigerer überschießender Immunreaktionen wie Guillain-Barré-Syndrom erhöhen, sondern die Impfungen auch drastisch verteuern. Ein Pandemie-Impfstoff ohne Wirkverstärker, aber mit ausreichender Antigenmenge (also 15 µg anstatt 3,75 µg) würde gemäß der Vertragskalkulation höchstens 4 Euro kosten. Die schlecht verträgliche Wirkverstärkervariante verteuert die Impfstoffkosten also um 75% (3 Euro pro Dosis), bei 50 Millionen bestellten Impfdosierungen um 150 Millionen Euro. Eine "Kalkulation", bei der 6 Euro für 27,4 mg Wirkverstärker - eine Emulsion aus Squalen, Polysorbat und Tokopherol - angesetzt werden, bewerten wir als Abzockerei.

Einseitig zugunsten des Herstellers fallen auch andere Vertragsbedingungen aus: Lieferbedingungen fehlen, stattdessen wird eine "Bereitstellung" definiert. Nach Chargenfreigabe stellt GSK den Impfstoff im sächsischen Serumwerk in Dresden "zur Abholung durch die Länder bereit". Das muss man sich einmal vorstellen: Die Vakzinen werden auf Paletten mit jeweils 240 Großpackungen zu insgesamt 120.000 Impfdosen geliefert. 33 der Paletten sollen auf einen LKW passen (8). Das Einhalten der Kühlkette bei Transport und Verteilung der Impffläschchen von den Paletten an Gesundheitsämter, Schwerpunktpraxen u.a. dürfte die Landesbehörden vor ungeahnte logistische Probleme stellen.

Und schließlich hat sich GSK vertraglich eine weitgehende Haftungsfreistellung zusichern lassen: "Da aufgrund der besonderen Situation im Pandemiefall weder umfangreiche klinische Daten noch Erfahrungen mit dem Pandemie-Impfstoff in seiner konkreten Zusammensetzung vorliegen", wird die Firma für Umstände, die die Nutzen-Schaden-Abwägung der Vakzine negativ ausfallen lassen und die nicht in der Produktinformation der Zulassung (SPC) enthalten sind, von einer Haftung freigestellt.

Mit Wirkverstärker-Impfstoffen gegen Schweinegrippe verlassen Zulassungsbehörden und Hersteller die Strategie, eine optimale Verträglichkeit von Impfstoffen sicher zu stellen. Stattdessen ziehen sie billiger herzustellende, aber teuer verkaufte und schlecht verträgliche Produkte vor. Wie mögen wohl Impfwillige auf die erforderliche Aufklärung über Nutzen und Schaden der Maßnahme reagieren, wenn sie erfahren, dass sehr häufig auch mit beeinträchtigenden unerwünschten Wirkungen zu rechnen ist einschließlich Kopfschmerzen und Arthralgie sowie mit unkalkulierbaren seltenen Folgen? Und schwangere Frauen, wenn sie erfahren, dass Erfahrungen mit den Vakzinen fehlen, weil Studien mit Schwangeren aus ethischen Gründen nicht machbar sein sollen, aber auch schwerwiegende überschießende Reaktionen des Immunsystems nicht auszuschließen sind, mit der Folge beispielsweise von Fehlgeburten? Und dass sich viele dieser Probleme durch Verzicht auf Wirkverstärker hätten vermeiden lassen?

Nach wie vor verläuft die Schweinegrippe in Deutschland milde. Eine Massenimpfung mit den in Europa avisierten Impfstoffen könnte die größere Gefährdung bedeuten. Schon jetzt ist klar, dass das Gesundheitswesen der Verlierer sein wird, da es auf jeden Fall mit mehreren hundert Millionen Euro für den überteuerten und riskanten Impfstoff aufkommen muss.

1 FDA News Release: FDA Approves Vaccines for 2009 H1N1 Influenza Virus, 15. Sept. 2009 www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm182399.htm

2 EMEA: Pressemitteilung vom 25. Sept. 2009 www.emea.europa.eu/pdfs/general/direct/pr/60258209en.pdf

3 PFLEIDERER, M., zit. nach Ärzte Zeitung vom 27. Juli 2009 www.aerztezeitung.de/suchen/default.aspx?query=pfleiderer&sid=559418

4 GlaxoSmithKline (London): Pressemitteilung vom 14. Sept. 2009 www.gsk.com/media/pressreleases/2009/2009_pressrelease_10087.htm

5 GlaxoSmithKline: Schreiben vom 16. Sept. 2009

6 CLARK, T.W.: N. Engl. J. Med. 2009; 361, publ. online 10. Sept. 2009 content.nejm.org/cgi/reprint/NEJMoa0907650v1.pdf

7 GREENBERG, M.E. et al.: N. Engl. J. Med. 2009; 361, publ. online 10. Sept. 2009 content.nejm.org/cgi/reprint/NEJMoa0907413v1.pdf

8 KIETZMANN, D.: apotheke adhoc 20. Aug. 2009 www.apotheke-adhoc.de/Nachrichten/Wissenschaft+und+Forschung/7401.html

blitz-a-t 16. Oktober 2009

ALLES IM GRIFFF? (III)

SCHWEINEGRIPPE-IMPFSTOFF: VERTRÄGLICHKEITSMYTHOS UND EMPFEHLUNGSCHAOS

Die Diskussion über die Sicherheit der Massenimpfung mit dem Schweinegrippeimpfstoff PANDEMRIX (GlaxoSmithKline [GSK]), der die Wirkverstärkermischung AS03 enthält, nimmt zu: Seit einigen Tagen wollen Gesundheitsbehörden Impfstoffhersteller dazu motivieren, Schweinegrippeimpfstoffe ohne Wirkverstärker zu produzieren - zumindest für den Bedarf schwangerer Frauen. Der Berufsverband der Kinder- und Jugendärzte fordert einen adjuvansfreien Impfstoff auch für Kinder von sechs Monaten bis sechs Jahren (1). Und die Bundeswehr will ihre 250.000 Soldaten mit einem Wirkverstärker-freien Schweinegrippe-Ganzvirus-Impfstoff versorgen (CELVAPAN von Baxter) (1). Ein Virologe bezeichnet diesen Schritt sogar als "einzig richtige Entscheidung" (2). Dies erachten wir als Trugschluss. Das Prinzip der Ganzvirus-Impfstoffe wurde wegen einer hohen Rate an unerwünschten Wirkungen schon vor Jahrzehnten durch die besser verträglichen Spaltimpfstoffe ersetzt. Auch für Schwangere ist dieser Impfstoff keine Alternative: Die STIKO verweist darauf, dass es zu CELVAPAN "keine Erfahrung bei Schwangeren" gibt (3).

Um es noch einmal deutlich zu sagen: Bei Abwägung von Nutzen und Schaden sind beim gegenwärtigen Stand der Impfstoffentwicklung gegen Schweinegrippe ausschließlich konventionell auf Hühnereiern angezüchtete Spaltimpfstoffe mit 15 µg Antigen sinnvoll, also weder Impfstoffe, die unzureichend erprobte Wirkverstärker enthalten noch Wirkverstärker-freie Ganzvirus-Impfstoffe. Die in ihrem Risikoprofil gut überschaubaren konventionellen Impfstoffe werden in den USA ausschließlich verwendet, wurden hierzulande jedoch nicht bestellt. Bei uns haben sich die Behörden bereits 2007 für den Fall einer Influenzapandemie vertraglich zum Kauf des adjuvantierten GSK-Impfstoffes verpflichtet (a-t 2009; 40: 85-7). Dass eine zukünftige Pandemie sich wesentlich von der damals befürchteten Vogelgrippepandemie, für die der adjuvantierte Impfstoff adäquat sein mag, unterscheiden und damit auch andere Erfordernisse an einen Impfstoff stellen könnte, wurde nicht einkalkuliert. Die vertragliche Verpflichtung von 2007, die in vieler Hinsicht einseitig den Hersteller begünstigt, führt heute dazu, dass wir mehr Geld für einen weniger erprobten und schlechter verträglichen Impfstoff ausgeben. Diese absurde Situation spiegelt sich jetzt auch in den aktuellen öffentlichen Impfempfehlungen wider (3), die seit Montag vorliegen.

In einem ersten Schritt sollen danach Beschäftigte im Gesundheitsdienst, chronisch kranke Kinder (ab 6 Monate) und chronisch kranke Erwachsene sowie schwangere Frauen und Wöchnerinnen immunisiert werden. Für viele, die vorrangig geimpft werden sollen, fehlen aber, wie die STIKO einräumt, Erfahrungen mit PANDEMRIX, so insbesondere für Kinder bis 3 Jahren, Kinder und Jugendliche zwischen 10 und 17 Jahren und schwangere Frauen. Da andererseits bei Schwangeren breite Erfahrungen mit konventionellem Grippeimpfstoff vorliegen und die Impfung in der Schwangerschaft eine "komplexe Problematik" beinhaltet, empfiehlt die STIKO konsequenterweise, diese Risikogruppe "bis zum Vorliegen weiterer Daten" mit einem nichtadjuvantierten Spaltimpfstoff zu impfen (3). Wie diese Empfehlung umgesetzt werden kann, sagt die Kommission aber nicht. Und damit nicht genug: In einem Anhang zu den STIKO-Empfehlungen melden sich Robert Koch-Institut (RKI) und Paul-Ehrlich-Institut (PEI) zu Wort und geben ihrerseits eine Impfempfehlung für Schwangere ab. Danach kann "im Rahmen einer sorgfältigen individuellen Nutzen-Risiko-Analyse die Anwendung von einer Erwachsenendosis PANDEMRIX auch bei Schwangeren sinnvoll sein" (4). Auf welchen Impfstoffdaten eine solche Nutzen-Risiko-Analyse basieren sollte, dazu schweigen wiederum das PEI und das RKI. Letztendlich wird so die Verantwortung auf die behandelnden Ärzte und Schwangeren abgewälzt.

Von den in Bedrängnis geratenen Behörden wird jetzt allerorten die Verträglichkeit und Sicherheit von PANDEMRIX hervorgehoben. Laut STIKO sprechen alle bisher verfügbaren Daten und Analogschlüsse "gegen eine besondere Nebenwirkungsträchtigkeit der neuen Impfstoffe" (3). Belegt wird diese forsche Behauptung nicht. Ein Blick in den Beurteilungsbericht der europäischen Arzneimittelbehörde EMEA zu PANDEMRIX ergibt ein anderes Bild. In allen Zulassungsstudien, in denen AS03-verstärkter Impfstoff mit einer nichtadjuvantierten Vakzine verglichen wird und an denen insgesamt rund 7.000 Probanden teilnehmen, wird der adjuvantierte Impfstoff deutlich schlechter vertragen. Dies betrifft besonders Lokalreaktionen und hier vor allem Schmerzen, aber auch Allgemeinsymptome wie Kopfschmerzen, Müdigkeit und Myalgien. Auch kommen schwere Reaktionen unter dem adjuvantierten Impfstoff durchgängig häufiger vor.

Unter folgendem Link dokumentieren wir beispielhaft die Angaben zu unerwünschten Wirkungen der beiden Impfstoffvarianten (mit 3,8 µg Antigen plus AS03 vs. 15 µg Antigen ohne Wirkverstärker) aus einer der Zulassungsstudien.

www.arznei-telegramm.de/blitz-pdf/b091016-Tabelle.pdf

Wegen der auffällig schlechten Verträglichkeit von PANDEMRIX ist nach unserer Bewertung auch mit einer besonderen Risikosituation in Bezug auf seltene bedrohliche Schadwirkungen zu rechnen.

Der von der Bundeswehr bestellte Ganzvirus-Impfstoff CELVAPAN ist noch weniger erprobt als PANDEMRIX. Die Zulassung basiert auf zwei Studien mit insgesamt 845 Teilnehmern, darunter kein Vergleich mit nichtadjuvantiertem Spaltvirusimpfstoff. Die relativ blanden vorliegenden Verträglichkeitsdaten zu CELVAPAN (7) lassen sich daher nicht hinreichend einordnen.

Da sich die deutschen Behörden bereits 2007 auf einen adjuvantierten Pandemieimpfstoff festgelegt haben, steht hierzulande zur Prophylaxe der Schweinegrippe jetzt kein bewährter nichtadjuvantierter Spaltimpfstoff, sondern mit PANDEMRIX ein teurerer, aber weniger erprobter und entgegen offiziellen Verlautbarungen schlechter verträglicher Impfstoff zur Verfügung.

Die Fehlentscheidung der Behörden führt jetzt zu der absurden Situation zweier sich widersprechender offizieller Impfempfehlungen für die wichtige Risikogruppe schwangerer Frauen. Dabei lässt sich die konsequente Empfehlung der STIKO, nichtadjuvantierten Spaltimpfstoff zu verwenden, nicht umsetzen, die Empfehlung von PEI und RKI, im Einzelfall PANDEMRIX zu verwenden, bleibt hingegen ohne Datenbasis für die Sicherheit.

1 PAPE, E.-W.: Westfalen-Blatt vom 12. Okt. 2009

2 KEKULÉ, A., zit. nach Die Welt vom 13. Okt. 2009

3 Mitteilung der STIKO: Impfung gegen die Neue Influenza A (H1N1): Epidemiol. Bull. 2009: Nr. 41: 403-24; www.rki.de/cln_100/nn_1493928/DE/Content/Infekt/EpidBull/Archiv/2009/41__09,templateId=raw,property=publicationFile.pdf/41_09.pdf

4 Vorläufige Empfehlungen des Paul-Ehrlich-Instituts und des Robert Koch-Instituts zu PANDEMRIX: Epidemiol. Bull. 2009; Nr. 41: 425-6

www.rki.de/cln_100/nn_1493928/DE/Content/Infekt/EpidBull/Archiv/2009/41__09,templateId=raw,property=publicationFile.pdf/41_09.pdf

5 EMEA: Europ. Beurteilungsbericht (EPAR) PANDEMRIX, Stand 24. Sept. 2009; www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/pandemrix/Pandemrix-H-832-PU-17-AR.pdf

6 LEROUX-ROELS, I. et al.: Lancet 2007; 370: 580-9

7 EMEA: Europ. Beurteilungsbericht (EPAR) CELVAPAN, Stand 1. Okt. 2009; www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/celvapan/Celvapan-H-982-PU-02-AR.pdf

blitz-a-t 13. November 2009

WIRKVERSTÄRKER SQUALEN URSACHE FÜR DAS GOLFKRIEGSSYNDROM?

Seit Ende der 90er Jahre wird immer wieder darüber spekuliert, dass der Wirkverstärker Squalen Auslöser des so genannten Golfkriegssydroms gewesen sein könnte. Aktuell ist diese Diskussion im Zusammenhang mit den Squalen-haltigen Schweinegrippeimpfstoffen PANDEMRIX und FOCETRIA erneut aufgekommen. Das schwer fassbare Golfkriegssyndrom ist gekennzeichnet durch einen Symptomenkomplex aus Gedächtnisstörungen, chronischen Kopfschmerzen, allgemeinen Schmerzen, chronischer Müdigkeit u.a. Die Ursachen sind bis heute umstritten. Eine vom US-amerikanischen Kongress beauftragte Untersuchungskommission, die die umfangreiche Forschungsliteratur zu dem Thema ausgewertet hat, findet allerdings konsistente Evidenz dafür, dass der zum Schutz vor Nervengift eingenommene Cholinesterasehemmer Pyridostigminbromid (MESTINON, KALYMIN) und Pestizidexposition im Golfkrieg 1990/91 ursächlich mit dem Syndrom assoziiert sind (1).

Squalen ist eine ölige Substanz, die in Pflanzen und Tieren vorkommt und somit auch in Lebensmitteln und Kosmetika enthalten ist. Beim Menschen wird Squalen in der Leber als Cholesterinvorstufe synthetisiert (1). In den adjuvantierten Schweinegrippeimpfstoffen PANDEMRIX und FOCETRIA ist Squalen nicht in seiner natürlichen öligen Form, sondern als Emulsion enthalten (2), mit Polysorbat 80 u.a. als Emulgator.

Der Verdacht, dass Squalen als angeblicher Bestandteil von Impfstoffen, insbesondere von Anthrax-Impfstoff, das Golfkriegssyndrom ausgelöst haben könnte, stützt sich auf eine kleine im Jahr 2000 publizierte Studie einer amerikanischen Forschergruppe. Danach sollen sich bei 95% von 38 erkrankten Golfkriegsveteranen Squalenantikörper nachweisen lassen, jedoch bei keinem von 12 gesunden Veteranen (3). Die Studie hat erhebliche Mängel: Vor allem ist der von der Forschergruppe selbst entwickelte Antikörpertest unzureichend validiert, sodass unklar bleibt, was er eigentlich misst (2,4). Die Arbeitsgruppe konnte ihr Ergebnis in einer zweiten, ebenfalls kleinen Studie im Übrigen nicht bestätigen. Beim verblindeten Vergleich des Tests an 25 Impflingen aus dem Anthrax-Impfprogramm des US-amerikanischen Verteidigungsministeriums und 19 nichtgeimpften Kontrollen ergibt sich im Hinblick auf Squalenantikörper kein signifikanter Unterschied (5).

Eine Forschergruppe am Walter Reed Army Institute of Research in den USA hat inzwischen einen validierten Test entwickelt und konnte damit ohne signifikante Unterschiede Squalenantikörper sowohl bei Anthrax-Impflingen als auch bei Nichtgeimpften nachweisen. Mit zunehmendem Alter kommen die Antikörper anscheinend häufiger vor (1,6). Aktuell haben Mitglieder dieser Arbeitsgruppe eine Untersuchung eingefrorener Blutproben von 580 Mitarbeitern der US-amerikanischen Kriegsmarine, die zum Teil im Golfkrieg eingesetzt waren, publiziert. Dabei findet sich keine Assoziation zwischen Squalenantikörpern, die in etwa der Hälfte der Proben gefunden werden, und chronischen Symptomen, unter denen 7% der Studienteilnehmer leiden (7).

Gegen die Hypothese von Squalen als Ursache des Golfkriegssyndroms spricht nicht zuletzt, dass in der Anthrax-Vakzine, die im Golfkrieg verwendet wurde, Squalen als Wirkverstärker gar nicht enthalten war. In mehreren Untersuchungen unter anderem von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA werden in dem Impfstoff, wenn überhaupt, nur Spuren von Squalen nachgewiesen. Die geringen Konzentrationen (1-83 parts per billion [PPB]) sind am ehesten mit natürlichem Vorkommen oder Kontamination durch Fingerabdrücke am Reagenzglas zu erklären (1,2). Im Vergleich dazu ist Squalen in den adjuvantierten Schweinegrippeimpfstoffen millionenfach höher dosiert. Es ist hier in einer Konzentration von 2% enthalten (10 mg pro 0,5 ml), was 20 Mio. PPB entspricht (2,8,9).

Wir sehen keine Belege dafür, dass der in dem Schweinegrippeimpfstoff PANDEMRIX enthaltene Wirkverstärker Squalen das so genannte Golfkriegssyndrom ausgelöst hat.

- Dessen ungeachtet halten wir die Sicherheit dieses Impfstoffs, der im Vergleich mit Spaltimpfstoffen ohne Wirkverstärker deutlich schlechter vertragen wird, für nicht hinreichend belegt (a-t 2009; 40: 93-5). (Hervorhebung: Wodarg)

1 Research Advisory Committee on Gulf War Veterans’ Illnesses: Gulf War Illness and the Health of Gulf War Veterans: Scientific Findings and Recommendations, Nov. 2008; www1.va.gov/rac-gwvi/docs/GWIandHealthofGWVeterans_RAC-GWVIReport_2008.pdf 2 Department of Defense: Questions and Answers – The Facts on Squalene, 2005 www.fda.gov/ohrms/dockets/dockets/80n0208/80n-0208-c000037-15-01-vol151.pdf 3 ASA, P.B. et al.: Exp. Mol. Pathol. 2000; 68: 55-64 4 ALVING, C.R., GRABENSTEIN, J.D.: Exp. Mol. Pathol. 2000; 68: 196-7 5 ASA, P.B.: Exp. Mol. Pathol. 2002; 73: 19-27 6 MATYAS, G.R. et al.: J. Immunol. Methods 2004; 286: 47-67 7 PHILLIPS, C.J. et al.: Vaccine 2009; 27: 3921-6 8 GlaxoSmithKline: Fachinformation PANDEMRIX, Stand Sept. 2009 9 Novartis: Fachinformation FOCETRIA, Stand Okt. 2009

blitz-a-t 22. Dezember 2009

ZWEIFEL AN DEN DATEN ZU OSELTAMIVIR (TAMIFLU)

Weltweit haben Regierungen den Neuraminidasehemmer Oseltamivir (TAMIFLU) einlagern lassen, der im Falle einer Grippe-Pandemie Sekundärkomplikationen der Influenza und Hospitalisierungen verringern soll. Als wissenschaftliche Basis für diese Annahmen wird vor allem eine gepoolte Auswertung von zehn randomisierten Studien herangezogen, deren Autoren mit Ausnahme des Erstautors KAISER Angestellte oder bezahlte Berater des Oseltamivir-Anbieters Roche sind und nach der der Neuraminidasehemmer mit Antibiotika behandelte Komplikationen der unteren Atemwege um 55% und Hospitalisierungen um 59% reduziert (1). Auch ein 2006 publiziertes Cochrane-Review hatte Oseltamivir bei ansonsten gesunden Erwachsenen einen positiven Einfluss auf Grippekomplikationen bescheinigt und sich dabei auf die KAISER-Analyse gestützt (2). Dies wurde in einem Kommentar kritisiert, da acht der zehn eingeschlossenen Studien nicht vollständig veröffentlicht sind, diese jedoch entscheidend zu dem errechneten Nutzen beitragen (3). Bei kritischer Überprüfung der Daten stellt die Cochrane-Gruppe fest, dass durch das von KAISER gewählte statistische Verfahren ein systematischer Fehler entstanden ist. Sie bemühen sich daher für eine eigene Analyse um die individuellen Patientendaten, die sie jedoch nicht erhalten. Im aktuellen Update des Cochrane-Reviews findet die KAISER-Analyse daher keine Berücksichtigung. Ein signifikanter Einfluss auf Influenzakomplikationen lässt sich für Oseltamivir nun nicht mehr nachweisen (Risk Ratio 0,55; 95% Konfidenzintervall 0,22-1,35) (4).

Die Bemühungen der Cochrane-Arbeitsgruppe, die vom British Medical Journal und dem britischen Fernsehsender Channel 4 unterstützt werden, bringen allerdings einige Ungereimtheiten zutage: Die angeschriebenen Autoren der beiden vollständig publizierten Studien wie auch der Abstracts und der KAISER-Analyse selbst geben an, sofern sie überhaupt antworten, die Rohdaten nicht zu haben und verweisen auf Roche. Der Erstautor des Abstracts der mit Abstand größten Studie erklärt sogar, überhaupt nicht in die Studie involviert gewesen zu sein (5,6). Beim Vergleich der Namen, die in den Publikationen genannt werden, mit denen auf Unterlagen für Behörden fallen ebenfalls Widersprüche auf. Zudem melden sich ehemalige Mitarbeiter einer Agentur für medizinische Kommunikation und geben an, als "Ghostwriter" unter anderem das Manuskript einer der beiden vollständig publizierten Oseltamivir-Studien (7) geschrieben zu haben. Sie sollen direkten Kontakt mit der Marketingabteilung von Roche gehabt haben, von der sie eine Reihe von Schlüsselbotschaften erhielten, die im Text vorkommen mussten, beispielsweise zum großen Gesundheitsproblem Influenza und dass Oseltamivir die Antwort darauf sei (6).

Auffällig ist auch, dass der Anteil der randomisierten Patienten, bei denen im Verlauf tatsächlich eine Influenza diagnostiziert wird, in allen Studien mit 46% bis 74% (im Mittel 68%) erstaunlich hoch ist. Da der Anteil der positiv getesteten Proben selbst bei hoher Influenzaaktivität üblicherweise nur bei 25% bis 35% liegt, besteht der Verdacht, dass die Einschlusskriterien strenger waren als in den Publikationen angegeben (8).

Um die Behauptung eines Vorteils von Oseltamivir zu stützen, überlässt Roche der Cochrane-Gruppe neun Beobachtungsstudien als Beleg des tatsächlichen ("real world") Effekts. Das BMJ bittet zwei Statistiker um eine Bewertung. Ihr Fazit: Von einem realistischen Szenario könne nicht die Rede sein, da auch bei diesen Untersuchungen strenge Einschlusskriterien bestanden. Trotz teilweise beträchtlicher methodischer Mängel ließen die Studien die Schlussfolgerung zu, dass Oseltamivir Sekundärkomplikationen einer Influenza bei ansonsten gesunden Erwachsenen reduzieren k ö n n t e . Der absolute Nutzen für die Anwender sei jedoch sehr klein und klinisch vermutlich ohne Bedeutung (9).

Die beiden Statistiker kritisieren, dass trotz breiter Anwendung des Neuraminidasehemmers nur in einer der überlassenen epidemiologischen Studien explizit dessen Sicherheit untersucht wird. Fragen tauchen zudem auch bei den Daten zu potenziellen Störwirkungen von Oseltamivir auf: Während die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA zwischen 1999 und 2007 insgesamt 1.805 Verdachtsberichte aus aller Welt zu unerwünschten Effekten dokumentiert, finden sich in der Datenbank von Roche allein zu neuropsychiatrischen Störwirkungen im gleichen Zeitraum 2.466 Berichte, von denen 562 (23%) als schwerwiegend eingestuft werden (8). Offenbar werden außerhalb der USA beobachtete Schadeffekte nicht immer an die FDA weitergegeben (4). Aus den FDA-Daten geht hervor, dass bei unter 20-Jährigen neuropsychiatrische Effekte wie Verhaltensauffälligkeiten oder Halluzinationen häufiger berichtet werden als aus der klinischen Erprobung bekannte Störwirkungen wie Durchfall, Übelkeit oder Erbrechen, nicht jedoch bei älteren Anwendern. Nach Schätzungen aus Japan könnten 3% der Kinder unter Oseltamivir Verhaltensauffälligkeiten entwickeln. Wenn dem so ist, bleibt die Frage, warum diese Störwirkung in Zulassungsstudien nicht aufgefallen ist (10).

Roche betont, die Studienberichte der in der KAISER-Analyse ausgewerteten Studien den Zulassungsbehörden überlassen zu haben. Diese bewerten den Nutzen von Oseltamivir jedoch sehr unterschiedlich: In Europa wird dem Neuraminidasehemmer zumindest bei ansonsten gesunden Erwachsenen, um die es in dem Cochrane-Review und der Auseinandersetzung mit Roche in erster Linie geht, eine Verringerung von Sekundärerkrankungen der unteren Atemwege, die mit Antibiotika behandelt werden, zugestanden (11). In der US-amerikanischen Produktinformation wird dagegen ausdrücklich darauf hingewiesen, dass nicht belegt ist, dass Oseltamivir bakterielle Komplikationen einer Influenza verhindert (12). Auch die Informationspolitik des Herstellers richtet sich offenbar nach dem Land, für das die Botschaften bestimmt sind: Auf der globalen Webseite von Roche wird der Nutzen hinsichtlich einer Reduktion Antibiotika-pflichtiger Atemwegsinfekte und Hospitalisierungen unter Verweis auf die KAISER-Analyse hervorgehoben (13). Auf einer "ausschließlich für US-amerikanische Besucher" bestimmten Internetseite heißt es dagegen, dass nicht nachgewiesen sei, dass der Neuraminidasehemmer einen positiven Einfluss auf chronische oder akute respiratorische Erkrankungen einschließlich Pneumonien, Hospitalisierungen oder Influenza-assoziierte Todesfälle hat (14). Im Hinblick auf Risikopatienten, also Personen mit chronischen respiratorischen und/oder kardialen Vorerkrankungen sind sich die Zulassungsbehörden dagegen offenbar einig: Für diese ist ein Nutzen von Oseltamivir bei Sekundärkomplikationen der Influenza nicht nachgewiesen (11,12). Dies gilt übrigens auch für Immunsupprimierte (12).

Gesundheitsbehörden mit Beratungsfunktion für Patienten und Fachkreise schätzen den Nutzen von Oseltamivir da deutlich positiver ein: So behauptet das Robert Koch-Institut seit Jahren unverdrossen, dass Neuraminidasehemmer "einen statistisch signifikanten Schutz vor Hospitalisierung und tödlichem Verlauf" gewähren (15), obwohl die auf Anfrage als Beleg angeführten Quellen mehr als dürftig sind (a-t 2006; 37: 51). Auch die US-amerikanischen Centers for Disease Control and Prevention (CDC) attestieren, anders als die FDA, Oseltamivir einen Einfluss auf Grippekomplikationen und berufen sich dabei auf die KAISER-Analyse (16).Die Datenlage zu Oseltamivir (TAMIFLU) erweist sich als Desaster. Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA sieht keine Belege für einen Schutz vor Grippekomplikationen durch Oseltamivir – weder für Gesunde noch für chronisch Kranke. Wieder einmal bestätigt sich, dass auf Daten, die von Firmen zurückgehalten werden, kein Verlass ist. Wie bei den Impfstoffen gegen Schweinegrippe wird deutlich, dass an Bestellung und Einlagerung von Arzneimitteln, die der öffentlichen Gesundheit dienen sollen, besondere Maßstäbe an die Absicherung von Nutzen und Schaden anzulegen sind. Hersteller und Behörden stehen in der Pflicht, die Nutzenbelege offenzulegen und die Öffentlichkeit nicht mit Expertenmeinungen abzuspeisen.

1 KAISER, L. et al.: Arch. Intern. Med. 2003; 163: 1667-72 2 JEFFERSON, T. et al.: Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 4; Stand Mai 2008 3 HAYASHI, K., in JEFFERSON, T. et al.: BMJ 2009; 339: b5106 4 JEFFERSON, T. et al.: BMJ 2009; 339: b5106 5 GODLEE, F., CLARKE, M.: BMJ 2009; 339: b5351 6 COHEN, D.: BMJ 2009; 339: b5387 7 NICHOLSON, K.G. et al.: Lancet 2000; 355: 1845-50 8 DOSHI, P.: BMJ 2009; 339: b5164 9 FREEMANTLE, N., CALVERT, M.: BMJ 2009; 339: b5248 10 JEFFERSON, T. et al.: Lancet 2009; 374: 1312-3 11 Emea: Europ. Produktinformation TAMIFLU, Stand 23. Okt. 2009, zu finden unter www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/tamiflu/tamiflu.htm 12 Roche: US-am. Produktinformation TAMIFLU, Stand Aug. 2008 13 Roche: TAMIFLU Media Briefing; 7. Sept. 2009, zu finden unter www.roche.com 14 Roche: www.tamiflu.com/hcp/influenza/impact.aspx 15 RKI: Merkblätter für Ärzte – Influenza, Stand Nov. 2006 16 Centers for Disease Control and Prevention: Prevention and Control of Influenza. MMWR 2008; 57: RR-7

A.T.I. Arzneimittelinformation Berlin GmbH Bergstr. 38 A, Wasserturm, D-12169 Berlin, Fax: +49 30-79 49 02-20 www.arznei-telegramm.de, E-Mail: redaktion@arznei-telegramm.de Handelsregister: 10570 Amtsgericht Berlin-Charlottenburg Geschäftsführer: Wolfgang BECKER-BRÜSER